Reinraum-GMP-Klassen: Klasse A bis Klasse D
In der sterilen pharmazeutischen Herstellung beschreibt eine GMP-Klasse das Maß an Umgebungsbeherrschung, das für einen bestimmten Prozess erforderlich ist. Die Partikelkonzentration ist Teil dieser Einstufung, aber nicht die gesamte Definition. EU-GMP Anhang 1 berücksichtigt außerdem mikrobielle Kontamination, Bekleidung, Luftströmung, Druck, Barrieretechnologie sowie den Zustand des Raums während der Produktion. Deshalb kann derselbe Reinraum unterschiedliche Partikelgrenzwerte im Zustand „at rest“ und „in operation“ haben.
Für die Reinraumplanung muss die Klasse daher zu Beginn des Projekts festgelegt werden. Bei ABN Cleanroom Technology ist diese Anforderung in den Configure-to-Order+-Ansatz integriert, sodass jede Zone um die Bedingungen herum entwickelt wird, die sie während des vorgesehenen Herstellungsprozesses aufrechterhalten muss.
Die vier GMP-Klassen
EU-GMP Anhang 1 definiert die Klassen A, B, C und D für die Herstellung steriler Arzneimittel. Das Maß an Kontrolle steigt mit dem Kontaminationsrisiko. Tätigkeiten, bei denen steriles Produkt oder kritische Oberflächen direkt exponiert sind, erfordern das höchste Schutzniveau, während Aktivitäten mit geringerem Kontaminationsrisiko in Umgebungen niedrigerer Klasse stattfinden können.
Klasse A
Klasse A wird für die kritischsten aseptischen Tätigkeiten verwendet, einschließlich aseptischer Abfüllung, offener Primärverpackung und aseptischer Verbindungen. Diese Bedingungen werden normalerweise durch lokalen Schutz geschaffen, z. B. durch unidirektionale Luftströmung innerhalb eines RABS oder eines Isolators. Die Luftströmung muss qualifiziert sein, um die kritische Zone zu schützen, und das Design sollte direkte Eingriffe durch Bedienpersonal nach Möglichkeit minimieren.
Klasse B
Wenn kein Isolator verwendet wird, stellt Klasse B in der Regel die Hintergrundumgebung für eine Klasse-A-Zone während der aseptischen Vorbereitung und Abfüllung bereit. Bei Isolatortechnologie kann je nach Isolatortyp, Risikobewertung und Kontaminationskontrollstrategie (CCS) eine niedrigere Hintergrundklasse akzeptabel sein.
Klasse C/D
Die Klassen C und D werden für weniger kritische Stufen der sterilen Herstellung verwendet, einschließlich Vorbereitungstätigkeiten und Prozessen mit Endsterilisation. Sie können auch die Hintergrundumgebung für Isolatoren bereitstellen, sofern dies nach Anhang 1 zulässig ist. Die erforderliche Klasse wird durch den Prozess, den Grad der Produktexposition und das damit verbundene Kontaminationsrisiko bestimmt.
„At rest“ und „in operation“
Ein Reinraum verhält sich während der Produktion anders als im leeren Zustand, daher unterscheidet Anhang 1 zwischen zwei Zuständen. „At rest“ bedeutet, dass Installation und Medienversorgung abgeschlossen sind, das HVAC-System läuft und die Hauptproduktionsanlagen installiert sind, die Anlagen jedoch nicht in Betrieb sind und kein Personal anwesend ist. „In operation“ bedeutet, dass das HVAC-System vollständig in Betrieb ist, die Anlagen im definierten Betriebsmodus laufen und die maximale Anzahl an Personen anwesend ist, während Routinearbeiten durchgeführt oder simuliert werden.
Dieser Unterschied spiegelt sich in den Partikelgrenzwerten wider. Während der Produktion bewegen sich Personen, Anlagen laufen und Materialien gelangen in den Raum hinein und aus ihm heraus – all dies kann die Kontamination erhöhen. Nach Abschluss der Tätigkeiten sowie der zugehörigen Linienfreigabe- oder Reinigungsarbeiten wird erwartet, dass der Raum zu seinen qualifizierten „at rest“-Partikelgrenzwerten zurückkehrt. Anhang 1 nennt für diese Clean-up-Phase einen Richtwert von weniger als 20 Minuten; die tatsächliche Wiederherstellungszeit muss jedoch während der Qualifizierung ermittelt und in den entsprechenden Verfahren dokumentiert werden.
Partikelgrenzwerte für die Reinraumklassifizierung
Anhang 1 definiert maximale Konzentrationen luftgetragener Partikel für die Reinraumklassifizierung. Die Grenzwerte in Tabelle 1 von Anhang 1 sind unten dargestellt.
Wo die Tabelle „nicht spezifiziert“ angibt, legt Anhang 1 keinen Klassifizierungsgrenzwert für 5-µm-Partikel fest. Eine Klassifizierung unter Einbeziehung dieser Partikelgröße kann dennoch in Betracht gezogen werden, wenn dies durch die CCS oder durch historische Trends angezeigt ist. Für Klasse D im Zustand „in operation“ bedeutet „nicht vorgegeben“, dass Anhang 1 keinen festen Partikelgrenzwert vorschreibt. Geeignete Grenzwerte werden vom Hersteller entsprechend Prozess und Risikobewertung festgelegt.
Wie GMP-Klassen mit ISO-Klassen zusammenhängen
GMP-Klassen und ISO-Klassen verwenden beide die Konzentration luftgetragener Partikel, dienen jedoch unterschiedlichen Zwecken. ISO 14644-1 klassifiziert die Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration, während EU-GMP Anhang 1 diese Kontrolle im weiteren Kontext der sterilen pharmazeutischen Herstellung anwendet, einschließlich mikrobieller Kontrolle, Bekleidung, Qualifizierung und Betriebspraktiken.
Bei 0,5 µm entsprechen die Grenzwerte aus Anhang 1 zahlenmäßig den bekannten Konzentrationen nach ISO 14644-1. Klasse A und Klasse B im Zustand „at rest“ entsprechen zahlenmäßig ISO-Klasse 5. Klasse B im Zustand „in operation“ und Klasse C im Zustand „at rest“ entsprechen zahlenmäßig ISO-Klasse 7, während Klasse C im Zustand „in operation“ und Klasse D im Zustand „at rest“ zahlenmäßig ISO-Klasse 8 entsprechen. Diese Vergleiche sind als Zahlenwerte hilfreich, stellen jedoch keine formalen regulatorischen Äquivalenzen dar. Allein das Erreichen einer ISO-Partikelklasse bedeutet nicht, dass ein Reinraum die Anforderungen einer GMP-Klasse erfüllt.
Mikrobielle Kontrolle
Eine reine Partikelklassifizierung kann keine vollständige GMP-Beherrschung nachweisen. Anhang 1 legt daher auch Grenzwerte für mikrobielle Kontamination zur Reinraumqualifizierung fest, da lebensfähige Kontamination durch Personal, Bekleidung, Materialtransfer und Arbeitsweisen beeinflusst werden kann, selbst wenn die Werte luftgetragener Partikel innerhalb der Spezifikation bleiben. Das routinemäßige Umgebungsmonitoring wird separat in Abschnitt 9 von Anhang 1 behandelt und wird während der Herstellung fortgeführt, um nachzuweisen, dass die kontrollierte Umgebung in einem geeigneten Zustand bleibt.
Wie die Klassen in der Produktion eingesetzt werden
Die Rolle jeder Klasse wird klarer, wenn sie mit dem Herstellungsprozess verknüpft wird.
- In der aseptischen Verarbeitung umfasst Klasse A Tätigkeiten, bei denen steriles Produkt, sterile Komponenten oder kritische Oberflächen exponiert sind. Dazu gehören Aktivitäten wie aseptische Abfüllung, aseptisches Ansetzen und Mischen, bestimmte aseptische Verbindungen nach dem finalen sterilisierenden Filter, das Bereitstellen unverpackter steriler Primärverpackungen sowie das Beladen eines Lyophilisators.
- Klasse B unterstützt Klasse A, wenn kein Isolator verwendet wird, und kann auch für geschütztes Bereitstellen oder Bewegen von Anlagen und Komponenten genutzt werden, bevor diese in Klasse A gelangen.
- Klasse C wird für Tätigkeiten wie die Herstellung von Lösungen verwendet, die anschließend filtriert werden, einschließlich Probenahme und Abfüllung.
- Klasse D umfasst Tätigkeiten wie die Reinigung von Anlagen, das Handhaben gereinigter Komponenten sowie das Montieren gereinigter Teile unter HEPA-gefilterter Luftströmung vor der Sterilisation.
- Bei endsterilisierten Produkten erlaubt der Prozess unterschiedliche Klassen, da nach der Abfüllung ein Sterilisationsschritt folgt. Die Vorbereitung von Lösungen und Komponenten für die anschließende Abfüllung erfolgt in der Regel in Klasse D, während die Abfüllung in der Regel in Klasse C durchgeführt wird. Wenn das Produkt ein ungewöhnliches Kontaminationsrisiko aufweist, kann eine höhere Klasse erforderlich sein.
Auch die Barrieretechnologie beeinflusst die erforderliche Hintergrundklasse. Anhang 1 stellt fest, dass offene Isolatoren in der Regel mindestens Klasse C erfordern, geschlossene Isolatoren mindestens Klasse D und RABS für aseptische Verarbeitung mindestens Klasse B. Das endgültige Design muss durch die Risikobewertung und die CCS gestützt werden.
Bekleidung nach Klasse
Personal ist eine wichtige Kontaminationsquelle, daher werden die Bekleidungsanforderungen strenger, je höher das erforderliche Maß an Umgebungsbeherrschung ist. In Klasse D werden Haare, Bärte und Schnurrbärte bedeckt, und das Personal trägt einen allgemeinen Schutzanzug mit entsprechend desinfizierten Schuhen oder Überschuhen. Klasse C erfordert eine vergleichbare Abdeckung von Haaren und Gesichtshaaren sowie einen einteiligen oder zweiteiligen Hosenanzug, an den Handgelenken gerafft und mit hohem Kragen, sowie entsprechend desinfiziertes Schuhwerk.
Klasse B, einschließlich Zugang zu oder Eingriffe in Klasse A, erfordert sterilisierte Reinraumbekleidung über spezieller Unterbekleidung sowie sterile Kopfbedeckung, eine sterile Gesichtsmaske, sterile Augenabdeckungen, sterilisiertes Schuhwerk und sterile Handschuhe. Ein zweites Paar steriler Handschuhe wird über dem Paar getragen, das während des Ankleidens verwendet wurde. Personal, das Bereiche der Klassen A und B betritt, muss außerdem in aseptischem Ankleiden und Verhalten geschult sein; die Einhaltung der Bekleidungsanforderungen ist mindestens jährlich mittels visueller und mikrobieller Bewertung erneut zu beurteilen.
Druck, Luftströmung und Schleusen
Die erforderliche Reinheit hängt nicht nur von der Filtration ab, sondern auch davon, wie sich Luft durch die Anlage bewegt. Anhang 1 nennt 10 Pa als Richtwert für die Druckdifferenz zwischen benachbarten Räumen unterschiedlicher Klassen. Unter normalen Bedingungen werden reinere Räume gegenüber Hintergrundbereichen niedrigerer Klasse mit Überdruck betrieben, sodass die Luftströmung in die vorgesehene Richtung verläuft. Wo Containment erforderlich ist, kann je nach Prozessrisiko eine andere Druckstrategie gerechtfertigt sein.
Für unidirektionale Luftströmung nennt Anhang 1 einen Richtbereich von 0,36 bis 0,54 m/s an der Arbeitsposition, sofern nicht ein anderer Wert in der CCS wissenschaftlich begründet ist. Luftströmungs-Visualisierungsstudien werden eingesetzt, um zu bestätigen, dass die Luftströmung kritische Bereiche schützt und dass Luft aus einer Umgebung niedrigerer Klasse eine reinere Zone nicht beeinträchtigt.
Schleusen erhalten diese Druck- und Reinheitsbeziehungen aufrecht, während Personal und Materialien zwischen Bereichen wechseln. Ein- und Austrittstüren sollten nicht gleichzeitig geöffnet werden. Schleusen zu Bereichen der Klassen A und B sollten ein Verriegelungssystem verwenden, während Schleusen der Klassen C und D mindestens ein visuelles oder akustisches Warnsystem erfordern. Im Zustand „at rest“ sollte die letzte Schleusenstufe dieselbe Reinraumklasse haben wie der Raum, in den sie führt.
Requalifizierung
Für Bereiche der Klassen C und D beträgt das maximale Intervall zwölf Monate. Die Requalifizierung umfasst die Reinraumklassifizierung, die Integritätsprüfung der Endfilter, die Messung des Luftvolumenstroms sowie die Verifizierung der Druckdifferenzen zwischen Räumen. Prüfungen der Luftgeschwindigkeit werden, wo relevant, einbezogen; in Bereichen ohne unidirektionale Luftströmung werden Wiederherstellungstests verwendet. Eine Requalifizierung ist außerdem nach relevanten Änderungen oder Korrekturmaßnahmen erforderlich, die die Reinraumleistung beeinflussen könnten.
Diese Anforderungen sollten bereits bei der Planung berücksichtigt werden, da der Zugang zu Filtern, Prüfanschlüssen und Messpunkten direkt beeinflusst, wie effizient der Reinraum über seine gesamte Betriebsdauer geprüft und instand gehalten werden kann.
Diese Anforderung hat eine wichtige Konsequenz für die Planung. Filter, Prüfanschlüsse und Messpunkte müssen über die gesamte Lebensdauer der Anlage zugänglich bleiben. Erst nach der Bauphase an Prüfungen zu denken, kann die routinemäßige Qualifizierung unnötig erschweren, während eine Auslegung von Beginn an die langfristige Compliance deutlich leichter handhabbar macht.
Für den Prozess planen – nicht nur für die Zahl
Die wichtigste Erkenntnis ist, dass eine GMP-Klasse eine kontrollierte Herstellungsumgebung beschreibt und nicht nur eine Partikelzahl auf einem Zertifikat. Der Raum muss die erforderlichen Bedingungen für den Prozess und den Betriebszustand erreichen, für den er vorgesehen ist.
Das bedeutet, dass Partikelkonzentration, mikrobielle Kontrolle, Luftströmung, Druckkaskaden, Bekleidung, Materialfluss, Bedienerverhalten und Barrieretechnologie nicht als getrennte Themen geplant werden können. Sie beeinflussen sich gegenseitig und bestimmen gemeinsam, ob der Reinraum während der realen Produktion den erforderlichen Kontrollzustand aufrechterhalten kann. Das Bestehen einer „at rest“-Klassifizierungsprüfung ist wichtig, aber nur ein Teil dieses größeren Gesamtbilds.
Bei ABN Cleanroom Technology werden diese Anforderungen über den Configure-to-Order+-Ansatz in die Reinraumplanung übertragen: vorkonstruierte und validierte Bausteine werden mit projektspezifischem Engineering kombiniert, sodass die Anlage auf den Prozess und die erforderliche Klasse abgestimmt werden kann.