In der sterilen Arzneimittelherstellung beschreibt eine GMP-Klasse das für einen bestimmten Prozess erforderliche Maß an Umgebungskontrolle. Die Partikelkonzentration ist Teil dieser Einstufung, aber nicht die ganze Definition. Der EU GMP Annex 1 berücksichtigt auch mikrobielle Kontamination, Bekleidung, Luftstrom, Druck, Barrieretechnik und den Zustand des Raums während der Produktion. Deshalb kann derselbe Cleanroom im Ruhezustand und im Betrieb unterschiedliche Partikelgrenzwerte haben.
Für das Cleanroom-Design muss die Klasse daher zu Projektbeginn festgelegt werden. Bei ABN Cleanroom Technology ist diese Anforderung in den Configure-to-Order+-Ansatz eingebunden, sodass jede Zone um die Bedingungen herum entwickelt wird, die sie während des vorgesehenen Herstellungsprozesses einhalten muss.
Die vier GMP-Klassen
Der EU GMP Annex 1 definiert die Klassen A, B, C und D für die Herstellung steriler Arzneimittel. Das Kontrollniveau steigt mit dem Kontaminationsrisiko. Tätigkeiten, bei denen sterile Produkte oder kritische Oberflächen direkt offenliegen, erfordern den höchsten Schutz, während Tätigkeiten mit geringerem Risiko in Umgebungen niedrigerer Klassen stattfinden können.
Qualität A
Klasse A wird für die kritischsten aseptischen Tätigkeiten genutzt, etwa aseptische Abfüllung, offene Primärverpackung und aseptische Verbindungen. Diese Bedingungen entstehen meist durch lokalen Schutz, etwa turbulenzarme Verdrängungsströmung in einem RABS oder Isolator. Der Luftstrom muss qualifiziert sein, um die kritische Zone zu schützen, und das Design sollte direkte Eingriffe des Bedienpersonals so weit wie möglich minimieren.
Stufe B
Wenn ein Isolator nicht verwendet wird, stellt Grade B normalerweise die Hintergrundumgebung für eine Zone der Klasse A während der aseptischen Vorbereitung und Füllung dar. Mit der Isolator-Technologie kann eine niedrigere Hintergrundklasse akzeptabel sein, abhängig vom Typ des Isolators, der Risikobewertung und der Kontrollstrategie zur Kontamination, bekannt als CCS.
Stufe C/D
Die Klassen C und D werden für weniger kritische Schritte der Sterilherstellung genutzt, etwa Vorbereitungstätigkeiten und Prozesse mit Endsterilisation. Sie können auch als Umgebung für Isolatoren dienen, wo der Annex 1 dies zulässt. Die erforderliche Klasse hängt vom Prozess, vom Grad der Produktexposition und vom damit verbundenen Kontaminationsrisiko ab.
Im Ruhezustand und im Betrieb
Ein Cleanroom verhält sich in der Produktion anders als im leeren Zustand, deshalb unterscheidet der Annex 1 zwei Zustände. Ruhezustand bedeutet: Installation und Versorgung sind fertig, die HLK läuft und die wichtigsten Produktionsanlagen sind installiert, aber nicht in Betrieb, und es ist kein Personal anwesend. Im Betrieb bedeutet: Die HLK ist voll in Betrieb, die Anlagen laufen im definierten Betriebsmodus und die maximale Personenzahl ist anwesend und führt Routinearbeiten aus oder simuliert sie.
Dieser Unterschied spiegelt sich in den Partikelgrenzwerten wider. In der Produktion bewegen sich Menschen, Anlagen laufen und Materialien werden ein- und ausgebracht – all das kann die Kontamination erhöhen. Nach Abschluss der Arbeiten und der zugehörigen Line-Clearance- oder Reinigungsschritte muss der Raum wieder die qualifizierten Grenzwerte des Ruhezustands erreichen. Der Annex 1 nennt für diese Erholphase einen Richtwert von weniger als 20 Minuten; die tatsächliche Erholzeit muss bei der Qualifizierung ermittelt und in den Verfahren dokumentiert werden.
Partikelgrenzwerte für die Cleanroom-Klassifizierung
Der Annex 1 legt maximale Partikelkonzentrationen in der Luft für die Cleanroom-Klassifizierung fest. Die Grenzwerte aus Tabelle 1 des Annex 1 sind unten aufgeführt.
Wo die Tabelle „nicht festgelegt“ angibt, setzt der Annex 1 keinen Klassifizierungsgrenzwert für Partikel ab 5 µm. Eine Klassifizierung mit dieser Partikelgröße kann dennoch sinnvoll sein, wenn die CCS oder historische Trends dies nahelegen. Bei Klasse D im Betrieb bedeutet „nicht vorbestimmt“, dass der Annex 1 keinen festen Grenzwert vorschreibt; der Hersteller legt geeignete Grenzwerte anhand von Prozess und Risikobewertung fest.
Wie GMP-Klassen mit ISO-Klassen zusammenhängen
GMP-Klassen und ISO-Klassen nutzen beide die Partikelkonzentration in der Luft, dienen aber unterschiedlichen Zwecken. ISO 14644-1 klassifiziert die Luftreinheit nach Partikelkonzentration, während der EU GMP Annex 1 diese Kontrolle in den größeren Kontext der sterilen Arzneimittelherstellung stellt, einschließlich mikrobieller Kontrolle, Bekleidung, Qualifizierung und Arbeitsweisen.
Bei 0,5 µm entsprechen die Grenzwerte des Annex 1 zahlenmäßig bekannten Konzentrationen nach ISO 14644-1. Klasse A und Klasse B im Ruhezustand entsprechen zahlenmäßig ISO-Klasse 5. Klasse B im Betrieb und Klasse C im Ruhezustand entsprechen ISO-Klasse 7, Klasse C im Betrieb und Klasse D im Ruhezustand ISO-Klasse 8. Das sind nützliche Zahlenvergleiche, aber keine formalen regulatorischen Äquivalenzen. Das Erreichen einer ISO-Partikelklasse allein bedeutet nicht, dass ein Cleanroom die Anforderungen einer GMP-Klasse erfüllt.
Mikrobieller Schutz
Die Partikelklassifizierung allein kann keine vollständige GMP-Kontrolle nachweisen. Der Annex 1 legt auch mikrobiologische Grenzwerte für die Cleanroom-Qualifizierung fest, denn lebensfähige Kontamination kann durch Personal, Bekleidung, Materialtransfer und Arbeitsweisen beeinflusst werden, selbst wenn die Partikelwerte innerhalb der Spezifikation liegen. Das routinemäßige Umgebungsmonitoring wird separat in Abschnitt 9 des Annex 1 behandelt und läuft während der Produktion weiter, um nachzuweisen, dass die kontrollierte Umgebung in einem angemessenen Zustand bleibt.
Wie die Noten in der Produktion eingesetzt werden
Die Rolle jeder Klasse wird klarer, wenn man sie mit dem Herstellungsprozess verknüpft.
- In der aseptischen Verarbeitung umfasst Klasse A Tätigkeiten, bei denen sterile Produkte, sterile Komponenten oder kritische Oberflächen offenliegen. Dazu gehören aseptische Abfüllung, aseptische Zubereitung und Mischung, bestimmte aseptische Verbindungen nach dem letzten Sterilfilter, das Bereitstellen unverpackter steriler Primärpackmittel und das Beladen eines Gefriertrockners.
- Die Klasse B unterstützt die Klasse A, wenn ein Isolator nicht verwendet wird, und kann auch für geschützte Vorbereitungsarbeiten oder den Transport von Geräten und Komponenten verwendet werden, bevor diese in die Klasse A gelangen.
- Die Stufe C wird für Tätigkeiten wie die Herstellung von Lösungen, die anschließend gefiltert werden sollen, verwendet, einschließlich der Probenahme und der Verabreichung.
- Stufe D umfasst Tätigkeiten wie die Reinigung von Geräten, die Handhabung gereinigter Komponenten und die Montage von gereinigten Artikeln unter Verwendung eines HEPA-Filterstroms vor der Sterilisation.
- Bei endgültig sterilisierten Produkten ermöglicht der Prozess die Verwendung verschiedener Sorten, da nach der Füllung ein Sterilisationsschritt erfolgt. Die Zubereitung der Lösungen und Komponenten für die spätere Füllung erfolgt in der Regel in der Klasse D, während die Füllung in der Regel in der Klasse C durchgeführt wird. In Fällen, in denen das Produkt ein ungewöhnliches Kontaminationsrisiko darstellt, kann eine höhere Klasse erforderlich sein.
Auch die Barrieretechnik beeinflusst die erforderliche Umgebungsklasse. Laut Annex 1 erfordern offene Isolatoren in der Regel mindestens Klasse C, geschlossene Isolatoren mindestens Klasse D und RABS für aseptische Prozesse mindestens Klasse B. Das endgültige Design muss durch Risikobewertung und CCS gestützt sein.
Arbeitskleidung nach Klasse
Personal ist eine wichtige Quelle der Kontamination, weshalb die Anforderung an die Reinigungsstandards steigt, je höher der erforderliche Grad der Umweltkontrolle ist. In der Klasse D sind Haare, Bart und Mähne zu bedecken, und das Personal trägt einen allgemeinen Schutzanzug mit entsprechend desinfizierten Schuhen oder Overboots. In der Klasse C sind ähnliche Maßnahmen bei Haaren und Bartwuchs erforderlich, zusammen mit einem Anzug aus einem einzigen oder zwei Teilen, der am Handgelenk gesammelt und mit einem hohen Kragen gearbeitet wird, sowie entsprechend desinfizierten Schuhwerk.
Klasse B, einschließlich Zugängen oder Eingriffen in Klasse A, erfordert sterilisierte Cleanroom-Kleidung über spezieller Unterkleidung sowie sterile Kopfbedeckung, sterilen Mundschutz, sterilen Augenschutz, sterilisiertes Schuhwerk und sterile Handschuhe. Über dem beim Umkleiden getragenen Paar wird ein zweites Paar steriler Handschuhe getragen. Personal, das Bereiche der Klassen A und B betritt, muss zudem in aseptischem Umkleiden und Verhalten geschult sein; die Einhaltung wird mindestens jährlich durch visuelle und mikrobiologische Bewertung überprüft.
Druck, Luftstrom und Luftschläuche
Die erforderliche Reinheit hängt nicht nur von der Filtration ab, sondern auch davon, wie die Luft durch die Anlage strömt. Der Annex 1 nennt 10 Pa als Richtwert für die Druckdifferenz zwischen benachbarten Räumen unterschiedlicher Klassen. Unter normalen Bedingungen stehen reinere Räume unter Überdruck gegenüber Bereichen niedrigerer Klasse, damit die Luft in die vorgesehene Richtung strömt. Wo ein Containment erforderlich ist, kann je nach Prozessrisiko eine andere Druckstrategie gerechtfertigt sein.
Für turbulenzarme Verdrängungsströmung nennt der Annex 1 einen Richtbereich von 0,36 bis 0,54 m/s an der Arbeitsposition, sofern kein anderer Wert in der CCS wissenschaftlich begründet ist. Strömungsvisualisierungen bestätigen, dass der Luftstrom kritische Bereiche schützt und Luft aus einer Umgebung niedrigerer Klasse keine reinere Zone beeinträchtigt.
Airlocks halten diese Druck- und Reinheitsverhältnisse bei, während Personal und Materialien zwischen den Bereichen hin- und herbewegt werden. Die Ein- und Auslasstüren sollten nicht gleichzeitig geöffnet werden. Airlocks, die zu den Bereichen der Klassen A und B führen, sollten ein Verriegelungssystem verwenden, während Airlocks der Klassen C und D ein optisches oder akustisches Warnsystem als Mindestmaß anforderung haben sollten. In Ruhe sollte die letzte Stufe des Airlocks dieselbe Reinheitsklasse aufweisen wie der Raum, in den sie führt.
Requalifizierung
Für Bereiche der Klassen C und D beträgt das Höchstintervall zwölf Monate. Die Requalifizierung umfasst Cleanroom-Klassifizierung, Integritätsprüfung der Endfilter, Luftmengenmessung und Prüfung der Druckdifferenzen zwischen Räumen. Luftgeschwindigkeitsmessungen kommen hinzu, wo relevant, Erholzeitprüfungen in Bereichen ohne turbulenzarme Verdrängungsströmung. Eine Requalifizierung ist auch nach relevanten Änderungen oder Korrekturmaßnahmen erforderlich, die die Cleanroom-Leistung beeinflussen könnten.
Diese Anforderungen sollten schon in der Planung berücksichtigt werden, denn der Zugang zu Filtern, Prüföffnungen und Messpunkten bestimmt direkt, wie effizient der Cleanroom über seine gesamte Betriebsdauer geprüft und gewartet werden kann.
Diese Anforderung hat wichtige Konsequenzen für die Konstruktion. Filter, Testanschlüsse und Messpunkte müssen während der gesamten Lebensdauer des Anlagenbauwerks zugänglich bleiben. Denken Sie an die Prüfung erst nach der Bauphase, kann dies die routinemäßige Qualifizierung unnötig erschweren, während die Planung von Anfang an eine viel einfacher zu handhabende langfristige Einhaltung ermöglicht.
Designen für den Prozess, nicht nur für die Zahl
Die Hauptlösung besteht darin, dass die GMP-Klasse eine kontrollierte Produktionsumgebung beschreibt und nicht die Partikelzahl auf einem Zertifikat angibt. Das Raumkonzept muss die erforderlichen Bedingungen für den Prozess erfüllen und den Betriebszustand gewährleisten, in dem es eingesetzt werden soll.
Das bedeutet, dass Partikelkonzentration, mikrobiologische Kontrolle, Luftstrom, Druckkaskaden, Umkleiden, Materialfluss, Bedienerverhalten und Barrieretechnik nicht als getrennte Themen geplant werden können. Sie beeinflussen sich gegenseitig und bestimmen gemeinsam, ob der Cleanroom im realen Produktionsbetrieb den erforderlichen kontrollierten Zustand halten kann. Eine bestandene Klassifizierung im Ruhezustand ist wichtig, aber nur ein Teil dieses größeren Bildes.
Bei ABN Cleanroom Technology werden diese Anforderungen über den Configure-to-Order+-Ansatz in das Cleanroom-Design übersetzt: vorkonstruierte, validierte Bausteine kombiniert mit projektspezifischem Engineering, sodass die Anlage auf den Prozess und die erforderliche Klasse abgestimmt werden kann.
