Classes GMP de salle blanche : de la classe A à la classe D
Dans la fabrication pharmaceutique stérile, une classe GMP décrit le niveau de maîtrise environnementale requis pour un procédé donné. La concentration particulaire fait partie de cette classification, mais n’en constitue pas la définition complète. L’annexe 1 des EU GMP prend également en compte la contamination microbienne, l’habillage, les flux d’air, la pression, les technologies barrières et l’état de la salle pendant la production. C’est pourquoi une même salle blanche peut avoir des limites particulaires différentes au repos et en activité.
Pour la conception d’une salle blanche, la classe doit donc être définie dès le début du projet. Chez ABN Cleanroom Technology, cette exigence est intégrée à l’approche Configure to Order+ afin que chaque zone soit développée autour des conditions qu’elle doit maintenir pendant le procédé de fabrication prévu.
Les quatre classes GMP
L’annexe 1 des EU GMP définit les classes A, B, C et D pour la fabrication de médicaments stériles. Le niveau de maîtrise augmente avec le risque de contamination. Les opérations au cours desquelles le produit stérile ou des surfaces critiques sont directement exposés exigent le niveau de protection le plus élevé, tandis que des activités présentant un risque de contamination plus faible peuvent se dérouler dans des environnements de classe inférieure.
Classe A
La classe A est utilisée pour les opérations aseptiques les plus critiques, notamment le remplissage aseptique, le conditionnement primaire ouvert et les connexions aseptiques. Ces conditions sont généralement obtenues par une protection localisée, telle qu’un flux d’air unidirectionnel au sein d’un RABS ou d’un isolateur. Le flux d’air doit être qualifié afin de protéger la zone critique, et la conception doit réduire autant que possible les interventions directes des opérateurs.
Classe B
Lorsqu’un isolateur n’est pas utilisé, la classe B fournit généralement l’environnement de fond d’une zone de classe A pendant la préparation et le remplissage aseptiques. Avec la technologie des isolateurs, une classe de fond plus faible peut être acceptable selon le type d’isolateur, l’évaluation des risques et la stratégie de maîtrise de la contamination, appelée CCS.
Classe C/D
Les classes C et D sont utilisées pour des étapes moins critiques de la fabrication stérile, notamment les activités de préparation et les procédés impliquant une stérilisation terminale. Elles peuvent également constituer l’environnement de fond des isolateurs lorsque l’annexe 1 l’autorise. La classe requise est déterminée par le procédé, le niveau d’exposition du produit et le risque de contamination associé.
Au repos et en activité
Une salle blanche se comporte différemment en production que lorsqu’elle est vide ; l’annexe 1 distingue donc deux états. « Au repos » signifie que l’installation et les utilités sont achevées, que le système CVC fonctionne et que les principaux équipements de fabrication sont installés, mais que les équipements ne sont pas en fonctionnement et qu’aucun personnel n’est présent. « En activité » signifie que le système CVC est pleinement opérationnel, que les équipements fonctionnent dans leur mode défini et que le nombre maximal de personnes est présent tout en réalisant ou en simulant le travail de routine.
Cette différence se reflète dans les limites particulaires. Pendant la production, les personnes se déplacent, les équipements fonctionnent et des matériaux entrent et sortent de la salle, ce qui peut accroître la contamination. Une fois les opérations terminées ainsi que la libération de ligne ou les activités de nettoyage associées, la salle est censée revenir à ses limites particulaires qualifiées au repos. L’annexe 1 donne une valeur indicative de moins de 20 minutes pour cette période de remise en état, tandis que le temps de récupération réel doit être établi lors de la qualification et documenté dans les procédures pertinentes.
Limites particulaires pour la classification des salles blanches
L’annexe 1 définit les concentrations maximales de particules en suspension dans l’air pour la classification des salles blanches. Les limites du tableau 1 de l’annexe 1 sont présentées ci-dessous.
Lorsque le tableau indique « non spécifié », l’annexe 1 ne fixe pas de limite de classification pour les particules de 5 µm. Une classification incluant cette taille de particules peut néanmoins être envisagée lorsque cela est indiqué par la CCS ou par des tendances historiques. Pour la classe D en activité, « non prédéterminé » signifie que l’annexe 1 ne prescrit pas de limite particulaire fixe. Des limites appropriées sont établies par le fabricant en fonction du procédé et de l’évaluation des risques.
Lien entre les classes GMP et les classes ISO
Les classes GMP et les classes ISO utilisent toutes deux la concentration de particules en suspension dans l’air, mais elles servent des objectifs différents. L’ISO 14644-1 classe la propreté de l’air selon la concentration particulaire, tandis que l’annexe 1 des EU GMP applique cette maîtrise dans le contexte plus large de la fabrication pharmaceutique stérile, notamment la maîtrise microbienne, l’habillage, la qualification et les pratiques d’exploitation.
À 0,5 µm, les limites de l’annexe 1 correspondent numériquement à des concentrations familières de l’ISO 14644-1. La classe A et la classe B au repos correspondent numériquement à la classe ISO 5. La classe B en activité et la classe C au repos correspondent numériquement à la classe ISO 7, tandis que la classe C en activité et la classe D au repos correspondent numériquement à la classe ISO 8. Ces comparaisons numériques sont utiles, mais il ne s’agit pas d’équivalences réglementaires formelles. Le seul respect d’une classe particulaire ISO ne signifie pas qu’une salle blanche satisfait aux exigences d’une classe GMP.
Maîtrise microbienne
La classification particulaire seule ne permet pas de démontrer une maîtrise GMP complète. L’annexe 1 fixe également des limites de contamination microbienne pour la qualification des salles blanches, car la contamination viable peut être influencée par le personnel, l’habillage, le transfert de matériaux et les pratiques de travail, même lorsque les niveaux de particules en suspension dans l’air restent dans les spécifications. La surveillance environnementale de routine est traitée séparément à la section 9 de l’annexe 1 et se poursuit pendant la fabrication afin de démontrer que l’environnement maîtrisé demeure dans un état approprié.
Utilisation des classes en production
Le rôle de chaque classe devient plus clair lorsqu’il est relié au procédé de fabrication.
- En procédé aseptique, la classe A couvre les opérations où le produit stérile, des composants stériles ou des surfaces critiques sont exposés. Cela inclut des activités telles que le remplissage aseptique, la préparation aseptique et le mélange, certaines connexions aseptiques après le filtre stérilisant de grade final, la mise en attente d’emballages primaires stériles non emballés et le chargement d’un lyophilisateur.
- La classe B soutient la classe A lorsqu’un isolateur n’est pas utilisé et peut également être utilisée pour la mise en attente protégée ou le déplacement d’équipements et de composants avant leur entrée en classe A.
- La classe C est utilisée pour des activités telles que la préparation de solutions qui seront ensuite filtrées, y compris l’échantillonnage et la distribution.
- La classe D couvre des activités incluant le nettoyage des équipements, la manipulation de composants nettoyés et l’assemblage d’éléments nettoyés sous flux d’air filtré HEPA avant stérilisation.
- Pour les produits stérilisés terminalement, le procédé permet des classes différentes, car une étape de stérilisation suit le remplissage. La préparation des solutions et des composants en vue du remplissage ultérieur est généralement réalisée en classe D, tandis que le remplissage est généralement effectué en classe C. Lorsque le produit présente un risque de contamination inhabituel, une classe plus élevée peut être requise.
La technologie barrière influence également la classe de fond requise. L’annexe 1 indique que les isolateurs ouverts exigent généralement au moins la classe C, les isolateurs fermés au moins la classe D, et les RABS utilisés pour le procédé aseptique au moins la classe B. La conception finale doit être étayée par l’évaluation des risques et la CCS.
Habillage selon la classe
Le personnel est une source importante de contamination ; l’habillage devient donc plus strict à mesure que le niveau de maîtrise environnementale requis augmente. En classe D, les cheveux, barbes et moustaches sont couverts et le personnel porte une combinaison de protection générale avec des chaussures ou surchaussures correctement désinfectées. La classe C exige une couverture similaire des cheveux et de la pilosité faciale, ainsi qu’une combinaison une ou deux pièces (pantalon), resserrée aux poignets et avec un col montant, ainsi que des chaussures correctement désinfectées.
La classe B, y compris l’accès ou les interventions en classe A, exige des vêtements de salle blanche stérilisés portés sur des sous-vêtements dédiés, ainsi qu’une coiffe stérile, un masque facial stérile, une protection oculaire stérile, des chaussures stérilisées et des gants stériles. Une seconde paire de gants stériles est portée par-dessus la paire utilisée lors de l’habillage. Le personnel entrant en zones de classe A et B doit également être formé à l’habillage et au comportement aseptiques, la conformité à l’habillage étant réévaluée au moins une fois par an au moyen d’une évaluation visuelle et microbienne.
Pression, flux d’air et sas
La propreté requise dépend non seulement de la filtration, mais aussi de la maîtrise de la circulation de l’air dans l’installation. L’annexe 1 donne 10 Pa comme valeur indicative pour la différence de pression entre des salles adjacentes de classes différentes. Dans des conditions normales, les salles plus propres sont maintenues en surpression par rapport aux zones de fond de classe inférieure afin que le flux d’air se déplace dans la direction prévue. Lorsqu’un confinement est requis, une stratégie de pression différente peut être justifiée en fonction du risque du procédé.
Pour le flux d’air unidirectionnel, l’annexe 1 donne une plage indicative de 0,36 à 0,54 m/s au poste de travail, sauf si une autre valeur est scientifiquement justifiée dans la CCS. Des études de visualisation des flux d’air sont utilisées pour confirmer que le flux d’air protège les zones critiques et que l’air provenant d’un environnement de classe inférieure ne compromet pas une zone plus propre.
Les sas maintiennent ces relations de pression et de propreté pendant les déplacements du personnel et des matériaux entre les zones. Les portes d’entrée et de sortie ne doivent pas être ouvertes en même temps. Les sas menant aux zones de classe A et B doivent utiliser un système d’interverrouillage, tandis que les sas de classe C et D exigent au minimum un système d’avertissement visuel ou sonore. Au repos, la dernière étape du sas doit avoir la même classe de propreté que la salle vers laquelle il mène.
Requalification
Les zones de classe C et D ont un intervalle maximal de douze mois. La requalification comprend la classification de la salle blanche, l’essai d’intégrité des filtres finaux, la mesure du débit d’air et la vérification des différences de pression entre les salles. Les essais de vitesse d’air sont inclus lorsque cela est pertinent, tandis que les essais de récupération sont utilisés dans les zones sans flux d’air unidirectionnel. Une requalification est également requise après des modifications pertinentes ou des actions correctives susceptibles d’affecter les performances de la salle blanche.
Ces exigences doivent être prises en compte lors de la conception, car l’accès aux filtres, aux prises d’essai et aux points de mesure influence directement l’efficacité avec laquelle la salle blanche peut être testée et entretenue tout au long de sa durée d’exploitation.
Cette exigence a une conséquence importante pour la conception. Les filtres, les prises d’essai et les points de mesure doivent rester accessibles tout au long de la vie de l’installation. Ne penser aux essais qu’après la construction peut rendre la qualification de routine inutilement difficile, tandis que l’intégrer dès le départ facilite grandement la gestion de la conformité à long terme.
Concevoir pour le procédé, pas seulement pour le chiffre
La principale leçon est qu’une classe GMP décrit un environnement de fabrication maîtrisé plutôt qu’un nombre de particules sur un certificat. La salle doit atteindre les conditions requises pour le procédé et l’état dans lequel elle est destinée à fonctionner.
Cela signifie que la concentration particulaire, la maîtrise microbienne, les flux d’air, les cascades de pression, l’habillage, les flux de matériaux, le comportement des opérateurs et la technologie barrière ne peuvent pas être conçus comme des sujets séparés. Ils s’influencent mutuellement et, ensemble, déterminent si la salle blanche peut maintenir l’état de maîtrise requis en production réelle. Réussir un essai de classification au repos est important, mais ce n’est qu’une partie de ce tableau plus large.
Chez ABN Cleanroom Technology, ces exigences sont traduites dans la conception des salles blanches via l’approche Configure to Order+, en combinant des modules préconçus et validables avec une ingénierie spécifique au projet, afin d’aligner l’installation sur le procédé et la classe requise.