En fabrication pharmaceutique stérile, une classe GMP décrit le niveau de maîtrise environnementale requis pour un procédé donné. La concentration particulaire en fait partie, mais ne la définit pas entièrement. L'Annex 1 des BPF de l'UE prend aussi en compte la contamination microbienne, l'habillage, le flux d'air, la pression, la technologie de barrière et l'état de la salle en production. C'est pourquoi un même cleanroom peut avoir des limites particulaires différentes au repos et en activité.
Pour la conception du cleanroom, la classe doit donc être définie dès le début du projet. Chez ABN Cleanroom Technology, cette exigence est intégrée à l'approche Configure-to-Order+, afin que chaque zone soit conçue autour des conditions qu'elle doit maintenir pendant le procédé de fabrication prévu.
Les quatre catégories de qualité GMP
L'Annex 1 des BPF de l'UE définit les classes A, B, C et D pour la fabrication de médicaments stériles. Le niveau de maîtrise augmente avec le risque de contamination. Les opérations où le produit stérile ou des surfaces critiques sont directement exposés exigent la protection la plus élevée, tandis que les activités à moindre risque peuvent se dérouler dans des environnements de classe inférieure.
Classe A
La classe A est utilisée pour les opérations aseptiques les plus critiques, comme le remplissage aseptique, le conditionnement primaire ouvert et les connexions aseptiques. Ces conditions sont généralement obtenues par une protection localisée, par exemple un flux d'air unidirectionnel dans un RABS ou un isolateur. Le flux d'air doit être qualifié pour protéger la zone critique, et la conception doit réduire autant que possible les interventions directes des opérateurs.
Classe B
Lorsqu'un isolateur n'est pas utilisé, la classe B fournit normalement l'environnement de fond pour une zone de classe A lors de la préparation et de l'emballage sans risque. Avec la technologie isolante, une classe de fond inférieure peut être acceptable, en fonction du type d'isolateur, de l'évaluation des risques et de la stratégie de contrôle de la contamination, connue sous le nom de CCS.
Classe C/D
Les classes C et D servent aux étapes moins critiques de la fabrication stérile, notamment les activités de préparation et les procédés avec stérilisation terminale. Elles peuvent aussi constituer l'environnement des isolateurs lorsque l'Annex 1 le permet. La classe requise dépend du procédé, du niveau d'exposition du produit et du risque de contamination associé.
En repos et en fonctionnement
Un cleanroom se comporte différemment en production et à vide, c'est pourquoi l'Annex 1 distingue deux états. Au repos signifie que l'installation et les utilités sont terminées, que le CVC fonctionne et que les principaux équipements de fabrication sont installés, mais à l'arrêt, sans personnel présent. En activité signifie que le CVC est pleinement opérationnel, que les équipements fonctionnent dans leur mode défini et que le nombre maximal de personnes est présent pour réaliser ou simuler le travail de routine.
Cette différence se reflète dans les limites particulaires. En production, les personnes se déplacent, les équipements fonctionnent et les matériaux entrent et sortent, ce qui peut accroître la contamination. Une fois les opérations et le vide de ligne ou le nettoyage terminés, la salle doit revenir à ses limites qualifiées au repos. L'Annex 1 donne une valeur guide de moins de 20 minutes pour cette phase de récupération ; le temps réel doit être établi lors de la qualification et documenté dans les procédures.
Limites de particules pour la classification des cleanrooms
L'Annex 1 définit les concentrations maximales de particules en suspension pour la classification des cleanrooms. Les limites du tableau 1 de l'Annex 1 sont reprises ci-dessous.
Lorsque le tableau indique « non spécifié », l'Annex 1 ne fixe pas de limite de classification pour les particules de 5 µm. Une classification incluant cette taille peut néanmoins être envisagée si la CCS ou les tendances historiques l'indiquent. Pour la classe D en activité, « non prédéterminé » signifie que l'Annex 1 n'impose pas de limite fixe : le fabricant établit des limites appropriées selon le procédé et l'analyse de risques.
Comment les normes GMP sont liées aux classes ISO
Classes GMP et classes ISO reposent toutes deux sur la concentration particulaire, mais n'ont pas le même objet. L'ISO 14644-1 classe la propreté de l'air selon la concentration de particules, tandis que l'Annex 1 des BPF de l'UE inscrit cette maîtrise dans le contexte plus large de la fabrication pharmaceutique stérile, incluant la maîtrise microbienne, l'habillage, la qualification et les pratiques opérationnelles.
À 0,5 µm, les limites de l'Annex 1 correspondent numériquement aux concentrations connues de l'ISO 14644-1. Les classes A et B au repos correspondent numériquement à l'ISO 5. La classe B en activité et la classe C au repos correspondent à l'ISO 7, la classe C en activité et la classe D au repos à l'ISO 8. Ces comparaisons chiffrées sont utiles, mais ne constituent pas des équivalences réglementaires formelles. Atteindre une classe particulaire ISO ne signifie pas à lui seul qu'un cleanroom satisfait aux exigences d'une classe GMP.
Contrôle des micro-organismes
La classification particulaire ne suffit pas à démontrer une maîtrise GMP complète. L'Annex 1 fixe aussi des limites de contamination microbienne pour la qualification du cleanroom, car la contamination viable peut être influencée par le personnel, l'habillage, les transferts de matériel et les pratiques de travail, même lorsque les niveaux de particules restent conformes. La surveillance environnementale de routine est traitée séparément à la section 9 de l'Annex 1 et se poursuit pendant la fabrication pour démontrer que l'environnement contrôlé reste dans un état approprié.
Comment les notes sont utilisées dans la production
Le rôle de chaque classe devient plus clair lorsqu'on le relie au procédé de fabrication.
- En procédé aseptique, la classe A couvre les opérations où le produit stérile, les composants stériles ou les surfaces critiques sont exposés : remplissage aseptique, préparation et mélange aseptiques, certaines connexions aseptiques après le filtre stérilisant final, mise en attente des articles de conditionnement primaire stériles déballés et chargement d'un lyophilisateur.
- La classe B prend le relais de la classe A lorsque l’isolateur n’est pas utilisé et peut également être utilisée pour assurer un déroulement protégé ou le déplacement d’équipements et de composants avant leur entrée dans la classe A.
- Le niveau C est utilisé pour des activités telles que la préparation de solutions qui seront ensuite filtrées, y compris le prélèvement d’échantillons et leur distribution.
- La catégorie D comprend des activités telles que le nettoyage des équipements, le transport des composants nettoyés et l’assemblage des articles nettoyés dans un flux d’air filtré par un système HEPA avant la stérilisation.
- Pour les produits stérilisés à vie, le procédé permet de réaliser des qualités différentes car une étape de stérilisation suit le remplissage. La préparation des solutions et des composants pour le remplissage ultérieur est généralement effectuée dans la catégorie D, tandis que le remplissage est généralement réalisé dans la catégorie C. Dans les cas où le produit présente un risque de contamination inhabituel, une qualité supérieure peut être requise.
La technologie de barrière influence aussi l'environnement requis. Selon l'Annex 1, les isolateurs ouverts exigent généralement au moins une classe C, les isolateurs fermés au moins une classe D, et les RABS utilisés en procédé aseptique au moins une classe B. La conception finale doit être étayée par l'analyse de risques et la CCS.
Garniture selon le niveau
Le personnel constitue une source importante de contamination ; par conséquent, les règles d’hygiène sont plus strictes à mesure que le niveau de contrôle de l’environnement augmente. Au niveau D, les cheveux, les barbes et les moustaches sont recouverts et le personnel porte un vêtement de protection général avec des chaussures ou des chaussettes de protection désinfectées. Au niveau C, des règles similaires s’appliquent en ce qui concerne les cheveux et les poils du visage, ainsi que le port d’un costume de pantalons simple ou à deux pièces, relevé aux poignets et avec un col haut, ainsi que des chaussures de protection désinfectées.
La classe B, y compris l'accès ou les interventions en classe A, exige des tenues cleanroom stérilisées portées sur des sous-vêtements dédiés, avec coiffe stérile, masque stérile, protection oculaire stérile, chaussures stérilisées et gants stériles. Une seconde paire de gants stériles est portée par-dessus celle utilisée pendant l'habillage. Le personnel qui entre en zone A et B doit aussi être formé à l'habillage et au comportement aseptiques, la conformité de l'habillage étant réévaluée au moins une fois par an par évaluation visuelle et microbiologique.
Pression, débit d'air et clics d'air
La propreté requise dépend non seulement de la filtration, mais aussi de la maîtrise de la circulation de l'air dans l'installation. L'Annex 1 indique 10 Pa comme valeur guide pour la différence de pression entre salles adjacentes de classes différentes. En conditions normales, les salles plus propres sont en surpression par rapport aux zones de classe inférieure afin que l'air circule dans le sens voulu. Lorsqu'un confinement est requis, une autre stratégie de pression peut être justifiée selon le risque du procédé.
Pour le flux d'air unidirectionnel, l'Annex 1 donne une plage guide de 0,36 à 0,54 m/s au poste de travail, sauf si une autre valeur est scientifiquement justifiée dans la CCS. Des études de visualisation des flux confirment que le flux d'air protège les zones critiques et que l'air d'une zone de classe inférieure ne compromet pas une zone plus propre.
Les portes de sécurité maintiennent ces relations de pression et de propreté pendant que le personnel et les matières circulent entre les zones. Les portes d’entrée et de sortie ne devraient pas être ouvertes simultanément. Les portes de sécurité menant aux zones de niveau A et B doivent utiliser un système de fermeture automatique, tandis que les portes de sécurité de niveau C et D doivent être équipées d’un système d’avertissement visuel ou sonore minimum. En position de repos, la dernière phase de la porte de sécurité doit avoir le même niveau de propreté que la pièce dans laquelle elle mène.
Règlage
Pour les zones C et D, l'intervalle maximal est de douze mois. La requalification comprend la classification du cleanroom, le test d'intégrité des filtres terminaux, la mesure des débits d'air et la vérification des différences de pression entre salles. Les mesures de vitesse d'air sont incluses le cas échéant, et les essais de récupération s'appliquent aux zones à flux non unidirectionnel. Une requalification est aussi requise après toute modification ou action corrective susceptible d'affecter les performances du cleanroom.
Ces exigences doivent être prises en compte dès la conception, car l'accès aux filtres, aux ports de test et aux points de mesure détermine directement l'efficacité des essais et de la maintenance du cleanroom tout au long de sa vie.
Cette exigence a des conséquences importantes pour la conception. Les filtres, les ports de test et les points de mesure doivent rester accessibles tout au long de la durée de vie du site. Penser à tester seulement après la construction peut rendre la qualification de routine inutilement difficile, tandis que concevoir en fonction de cette exigence dès le départ facilite considérablement la conformité à long terme.
Concevoir en fonction du processus, et non seulement du nombre
La principale leçon à retenir est que la qualité GMP désigne un environnement de fabrication contrôlé, et non le nombre de particules indiqué sur un certificat. La pièce doit respecter les conditions requises pour le processus et être dans l’état prévu pour son fonctionnement.
Cela signifie que concentration particulaire, maîtrise microbiologique, flux d'air, cascades de pression, habillage, flux de matériel, comportement des opérateurs et technologie de barrière ne peuvent pas être conçus séparément. Ils s'influencent mutuellement et déterminent ensemble si le cleanroom peut maintenir l'état de maîtrise requis en production réelle. Réussir un essai de classification au repos est important, mais ce n'est qu'une partie de ce tableau plus large.
Chez ABN Cleanroom Technology, ces exigences sont traduites dans la conception du cleanroom grâce à l'approche Configure-to-Order+, qui associe des briques pré-étudiées et validées à une ingénierie propre au projet, afin d'aligner l'installation sur le procédé et la classe requise.
