Cleanroom GMP-klasses: Grade A tot Grade D
In de steriele farmaceutische productie beschrijft een GMP-klasse het niveau van omgevingscontrole dat vereist is voor een specifiek proces. Deeltjesconcentratie maakt deel uit van die classificatie, maar het is niet de volledige definitie. EU GMP Annex 1 kijkt ook naar microbiële contaminatie, omkleden, luchtstroom, druk, barrièretechnologie en de toestand van de ruimte tijdens de productie. Dit is de reden waarom dezelfde cleanroom verschillende deeltjeslimieten kan hebben in rust en in bedrijf.
Voor het ontwerp van een cleanroom moet de klasse daarom aan het begin van het project worden vastgesteld. Bij ABN Cleanroom Technology is deze vereiste opgenomen in de Configure to Order+ aanpak, zodat elke zone wordt ontwikkeld rond de condities die deze moet handhaven tijdens het beoogde productieproces.
De vier GMP-klasses
EU GMP Annex 1 definieert Grades A, B, C en D voor de productie van steriele geneesmiddelen. Het controleniveau stijgt naarmate het risico op contaminatie toeneemt. Handelingen waarbij steriele producten of kritieke oppervlakken direct worden blootgesteld, vereisen het hoogste beschermingsniveau, terwijl activiteiten met een lager contaminatierisico kunnen plaatsvinden in omgevingen met een lagere klasse.
Grade A
Grade A wordt gebruikt voor de meest kritieke aseptische handelingen, waaronder aseptisch afvullen, open primaire verpakking en aseptische verbindingen. Deze condities worden normaal gesproken gecreëerd door lokale bescherming, zoals een unidirectionele luchtstroom binnen een RABS of een isolator. De luchtstroom moet gekwalificeerd zijn om de kritieke zone te beschermen, en het ontwerp moet directe interventie door operators waar mogelijk minimaliseren.
Grade B
Wanneer er geen isolator wordt gebruikt, vormt Grade B normaal gesproken de achtergrondomgeving voor een Grade A-zone tijdens aseptische voorbereiding en afvulling. Bij isolatortechnologie kan een lagere achtergrondklasse acceptabel zijn, afhankelijk van het type isolator, de risicobeoordeling en de contaminatiecontrolestrategie, bekend als de CCS.
Grade C/D
Grades C en D worden gebruikt voor minder kritieke fasen van steriele productie, inclusief voorbereidingsactiviteiten en processen met eindsterilisatie. Ze kunnen ook de achtergrond vormen voor isolatoren waar dit is toegestaan door Annex 1. De vereiste klasse wordt bepaald door het proces, de mate van productblootstelling en het bijbehorende contaminatierisico.
In rust en in bedrijf
Een cleanroom gedraagt zich tijdens de productie anders dan wanneer deze leeg is, daarom maakt Annex 1 onderscheid tussen twee toestanden. In rust betekent dat de installatie en nutsvoorzieningen voltooid zijn, het HVAC-systeem werkt en de belangrijkste productieapparatuur is geïnstalleerd, maar de apparatuur niet in werking is en er geen personeel aanwezig is. In bedrijf betekent dat het HVAC-systeem volledig operationeel is, de apparatuur draait in de gedefinieerde bedrijfsmodus en het maximale aantal personeelsleden aanwezig is terwijl ze routinewerkzaamheden uitvoeren of simuleren.
Dit verschil is terug te zien in de deeltjeslimieten. Tijdens de productie bewegen mensen, werkt apparatuur en komen materialen de ruimte binnen en verlaten deze, wat allemaal de contaminatie kan verhogen. Nadat de werkzaamheden en de bijbehorende lijnklaring of reinigingsactiviteiten zijn voltooid, wordt van de ruimte verwacht dat deze terugkeert naar de gekwalificeerde deeltjeslimieten in rust. Annex 1 geeft een richtwaarde van minder dan 20 minuten voor deze clean-up periode, terwijl de werkelijke hersteltijd moet worden vastgesteld tijdens de kwalificatie en gedocumenteerd in de relevante procedures.
Deeltjeslimieten voor cleanroomclassificatie
Annex 1 definieert maximale concentraties van in de lucht zwevende deeltjes voor cleanroomclassificatie. De limieten in Tabel 1 van Annex 1 worden hieronder weergegeven.
Waar de tabel “niet gespecificeerd” vermeldt, stelt Annex 1 geen classificatielimiet vast voor deeltjes van 5 µm. Classificatie inclusief deze deeltjesgrootte kan nog steeds worden overwogen wanneer dit wordt aangegeven door de CCS of door historische trends. Voor Grade D in bedrijf betekent “niet vooraf bepaald” dat Annex 1 geen vaste deeltjeslimiet voorschrijft. Passende limieten worden door de fabrikant vastgesteld op basis van het proces en de risicobeoordeling.
Hoe GMP-klasses zich verhouden tot ISO-klasses
GMP-klasses en ISO-klasses maken beide gebruik van de concentratie van deeltjes in de lucht, maar ze dienen verschillende doelen. ISO 14644-1 classificeert de luchtzuiverheid op basis van deeltjesconcentratie, terwijl EU GMP Annex 1 die controle toepast binnen de bredere context van steriele farmaceutische productie, inclusief microbiële controle, omkleden, kwalificatie en operationele praktijken.
Bij 0,5 µm komen de Annex 1-limieten numeriek overeen met bekende ISO 14644-1 concentraties. Grade A en Grade B in rust komen numeriek overeen met ISO-klasse 5. Grade B in bedrijf en Grade C in rust komen numeriek overeen met ISO-klasse 7, terwijl Grade C in bedrijf en Grade D in rust numeriek overeenkomen met ISO-klasse 8. Dit zijn nuttige numerieke vergelijkingen, maar het zijn geen formele wettelijke equivalenten. Het voldoen aan een ISO-deeltjesklasse alleen betekent niet dat een cleanroom voldoet aan de eisen van een GMP-klasse.
Microbiële controle
Deeltjesclassificatie alleen kan geen volledige GMP-controle aantonen. Annex 1 stelt ook limieten voor microbiële contaminatie voor cleanroomkwalificatie, omdat levensvatbare contaminatie kan worden beïnvloed door personeel, omkleden, materiaaloverdracht en werkwijzen, zelfs wanneer de deeltjesniveaus in de lucht binnen de specificaties blijven. Routinematige omgevingsmonitoring wordt afzonderlijk behandeld in sectie 9 van Annex 1 en gaat door tijdens de productie om aan te tonen dat de gecontroleerde omgeving in een passende staat blijft.
Hoe de klasses worden gebruikt in de productie
De rol van elke klasse wordt duidelijker wanneer deze wordt gekoppeld aan het productieproces.
- Bij aseptische verwerking omvat Grade A handelingen waarbij steriele producten, steriele componenten of kritieke oppervlakken worden blootgesteld. Dit omvat activiteiten zoals aseptisch afvullen, aseptisch samenstellen en mengen, bepaalde aseptische verbindingen na het laatste sterilisatiefilter, het klaarzetten van onverpakte steriele primaire verpakkingen en het laden van een vriesdroger.
- Grade B ondersteunt Grade A wanneer er geen isolator wordt gebruikt en kan ook worden gebruikt voor het beschermd klaarzetten of verplaatsen van apparatuur en componenten voordat ze Grade A binnengaan.
- Grade C wordt gebruikt voor activiteiten zoals het bereiden van oplossingen die vervolgens worden gefilterd, inclusief monsterneming en uitvullen.
- Grade D omvat activiteiten zoals het reinigen van apparatuur, het hanteren van gereinigde componenten en het assembleren van gereinigde items onder HEPA-gefilterde luchtstroom vóór sterilisatie.
- Voor eindgesteriliseerde producten staat het proces verschillende klasses toe omdat er na het afvullen een sterilisatiestap volgt. De bereiding van oplossingen en componenten voor het daaropvolgende afvullen gebeurt over het algemeen in Grade D, terwijl het afvullen over het algemeen in Grade C gebeurt. Wanneer het product een ongebruikelijk contaminatierisico vormt, kan een hogere klasse vereist zijn.
Barrièretechnologie beïnvloedt ook de vereiste achtergrond. Annex 1 stelt dat open isolatoren over het algemeen minimaal Grade C vereisen, gesloten isolatoren minimaal Grade D, en RABS gebruikt voor aseptische verwerking minimaal Grade B. Het uiteindelijke ontwerp moet worden onderbouwd door de risicobeoordeling en de CCS.
Omkleden per klasse
Personeel is een belangrijke bron van contaminatie, dus het omkleden wordt strenger naarmate het vereiste niveau van omgevingscontrole toeneemt. In Grade D worden haar, baarden en snorren bedekt en draagt het personeel een algemeen beschermend pak met passend gedesinfecteerde schoenen of overschoenen. Grade C vereist een vergelijkbare bedekking van hoofd- en gezichtshaar, samen met een eendelig of tweedelig broekpak, aangesloten bij de polsen en met een hoge hals, evenals passend gedesinfecteerd schoeisel.
Grade B, inclusief toegang tot of interventies in Grade A, vereist gesteriliseerde cleanroomkleding over speciale onderkleding, samen met een steriele hoofdkap, een steriel mondmasker, steriele oogbedekking, gesteriliseerd schoeisel en steriele handschoenen. Een tweede paar steriele handschoenen wordt gedragen over het paar dat tijdens het omkleden is gebruikt. Personeel dat Grade A- en B-ruimtes betreedt, moet ook getraind zijn in aseptisch omkleden en gedrag, waarbij de naleving van de omkleedprocedures ten minste jaarlijks opnieuw wordt beoordeeld met behulp van visuele en microbiële beoordeling.
Druk, luchtstroom en sluizen
De vereiste zuiverheid hangt niet alleen af van filtratie, maar ook van de controle over hoe de lucht door de faciliteit beweegt. Annex 1 geeft 10 Pa als richtwaarde voor het drukverschil tussen aangrenzende ruimtes van verschillende klasses. Onder normale omstandigheden worden schonere ruimtes op overdruk gehouden ten opzichte van achtergrondgebieden met een lagere klasse, zodat de luchtstroom in de beoogde richting beweegt. Waar containment vereist is, kan een andere drukstrategie gerechtvaardigd zijn op basis van het procesrisico.
Voor unidirectionele luchtstroom geeft Annex 1 een richtbereik van 0,36 tot 0,54 m/s op de werkpositie, tenzij een andere waarde wetenschappelijk is onderbouwd in de CCS. Luchtstroomvisualisatiestudies worden gebruikt om te bevestigen dat de luchtstroom kritieke gebieden beschermt en dat lucht uit een omgeving met een lagere klasse een schonere zone niet in gevaar brengt.
Sluizen handhaven deze druk- en zuiverheidsrelaties terwijl personeel en materialen zich tussen ruimtes verplaatsen. Ingangs- en uitgangsdeuren mogen niet tegelijkertijd worden geopend. Sluizen die leiden naar Grade A- en B-ruimtes moeten een vergrendelingssysteem gebruiken, terwijl Grade C- en D-sluizen minimaal een visueel of hoorbaar waarschuwingssysteem vereisen. In rust moet de laatste fase van de sluis dezelfde zuiverheidsklasse hebben als de ruimte waar deze naartoe leidt.
Herkwalificatie
Grade C- en D-gebieden hebben een maximaal interval van twaalf maanden. Herkwalificatie omvat cleanroomclassificatie, integriteitstesten van het eindfilter, meting van het luchtstroomvolume en verificatie van drukverschillen tussen ruimtes. Luchtsnelheidstesten worden opgenomen waar relevant, terwijl hersteltesten worden gebruikt in gebieden met niet-unidirectionele luchtstroom. Herkwalificatie is ook vereist na relevante wijzigingen of corrigerende maatregelen die de prestaties van de cleanroom kunnen beïnvloeden.
Deze vereisten moeten tijdens het ontwerp in overweging worden genomen, omdat de toegang tot filters, testpoorten en meetpunten direct van invloed is op hoe efficiënt de cleanroom kan worden getest en onderhouden gedurende de gehele levensduur.
Deze vereiste heeft een belangrijke consequentie voor het ontwerp. Filters, testpoorten en meetpunten moeten gedurende de hele levensduur van de faciliteit toegankelijk blijven. Pas na de bouw nadenken over testen kan routinematige kwalificatie onnodig moeilijk maken, terwijl ontwerpen hiervoor vanaf het begin de naleving op de lange termijn veel gemakkelijker beheersbaar maakt.
Ontwerpen voor het proces, niet alleen voor het getal
De belangrijkste les is dat een GMP-klasse eerder een gecontroleerde productieomgeving beschrijft dan een deeltjestelling op een certificaat. De ruimte moet de vereiste condities bereiken voor het proces en de toestand waarin deze bedoeld is te functioneren.
Dit betekent dat deeltjesconcentratie, microbiële controle, luchtstroom, drukcascades, omkleden, materiaalstroom, gedrag van operators en barrièretechnologie niet als afzonderlijke onderwerpen kunnen worden ontworpen. Ze beïnvloeden elkaar en bepalen samen of de cleanroom de vereiste staat van controle kan handhaven tijdens de werkelijke productie. Het slagen voor een classificatietest in rust is belangrijk, maar het is slechts één onderdeel van dat grotere geheel.
Bij ABN Cleanroom Technology worden deze vereisten vertaald naar het cleanroomontwerp via de Configure to Order+ aanpak, waarbij vooraf ontwikkelde en gevalideerde bouwstenen worden gecombineerd met projectspecifieke engineering, zodat de faciliteit kan worden afgestemd op het proces en de vereiste klasse.