In de steriele farmaceutische productie beschrijft een GMP-kwalificatie het niveau van de milieubescherming dat vereist is voor een specifieke proces. De deeltjesconcentratie maakt deel uit van deze classificatie, maar het is niet de volledige definitie. EU GMP-Annex 1 houdt ook rekening met microbiële contaminatie, het dragen van een kledingpak, de luchtstroom, de druk, de barrièretechnologie en de conditie van de ruimte tijdens de productie. Daarom cleanroom kunnen dezelfde deeltjesgrenzen bij rust en tijdens de productie verschillen.
Voor het cleanroom ontwerp moet de kwaliteit dus aan het begin van het project worden vastgesteld. Bij ABN Cleanroom Technology, is deze eis opgenomen in de Configure to Order+-aanpak, zodat elke zone wordt ontwikkeld op basis van de vereisten die tijdens het beoogde productieproces moeten worden gehandhaafd.
De vier GMP-kwaliteiten
EU GMP-Annex 1 definieert de graden A, B, C en D voor de productie van steriele medische producten. De mate van controle neemt toe naarmate het risico op besmetting toeneemt. Handelingen waarbij steriele producten of kritische oppervlakken rechtstreeks worden blootgesteld, vereisen het hoogste niveau van bescherming, terwijl activiteiten met een lager risico op besmetting in omgevingen met een lagere graad van bescherming kunnen plaatsvinden.
Klasse A
Grade A wordt gebruikt voor de meest kritische aseptische operaties, waaronder aseptische vulling, open primaire verpakking en aseptische verbindingen. Deze omstandigheden worden normaal gesproken gerealiseerd door plaatselijke bescherming, zoals eenrichtingsluchtstroom binnen een RABS of een isolator. De luchtstroom moet zodanig zijn geconfigureerd dat de kritische zone wordt beschermd, en het ontwerp moet de directe interventie van de operator zoveel mogelijk minimaliseren.
Klasse B
Wanneer een isolator niet wordt gebruikt, zorgt Grade B normaal gesproken voor de achtergrondomgeving voor een Zone Grade A tijdens aseptische bereiding en het vullen. Met de isolatortechnologie kan een lagere achtergrondkwaliteit acceptabel zijn, afhankelijk van het type isolator, de risicobeoordeling en de strategie voor de controle van verontreiniging, bekend als de CCS.
Klasse C/D
De graden C en D worden gebruikt voor minder kritische stappen in de steriele productie, zoals preparatiewerkzaamheden en processen waarbij de sterilisatie tot in het laatste detail wordt uitgevoerd. Ze kunnen ook als basis dienen voor isolatoren, indien toegestaan volgens Annex 1. De vereiste graad wordt bepaald door het proces, het niveau van blootstelling van het product en het bijbehorende risico op besmetting.
In rust en in bedrijf
Een installatie cleanroom gedraagt zich tijdens productie anders dan wanneer deze leegstaat. Daarom maakt Annex 1 onderscheid tussen twee statussen. In rust betekent dit dat de installatie en de benodigde voorzieningen zijn voltooid, het HVAC-systeem werkt en de belangrijkste productielijnen zijn geïnstalleerd, maar dat de apparatuur niet in gebruik is en er geen personeel aanwezig is. In werking betekent dit dat het HVAC-systeem volledig operationeel is, de apparatuur in zijn gedefinieerde bedrijfsmodus werkt en het maximale aantal personeelsleden aanwezig is tijdens het uitvoeren of simuleren van routinewerkzaamheden.
Deze verschillen zijn terug te zien in de deeltjeslimieten. Tijdens de productie verplaatsen mensen zich, werkt de apparatuur en komen materialen binnen en verlaten de ruimte. Dit alles kan de verontreiniging vergroten. Nadat de operaties zijn voltooid en de bijbehorende lijnreiniging of -reiniging is afgerond, moet de ruimte weer terugkeren naar de toegestane deeltjeslimieten voor ruststand. In Annex 1 wordt een richtlijn gegeven van minder dan 20 minuten voor deze periode van reiniging. De daadwerkelijke recuperatietijd moet tijdens de kwalificatie worden vastgesteld en in de relevante procedures worden vastgelegd.
Deeltjeslimieten voor cleanroom classificatie
Annex 1 definieert de maximale concentraties van deeltjes in de lucht voor de cleanroom classificatie. De grenswaarden in tabel 1 van Annex 1 zijn hieronder weergegeven.
Waar in tabel 1 staat vermeld dat er geen specifieke classificatie is voor deeltjes van 5 µm, bepaalt Annex 1 geen classificatiegrens voor deze deeltjes. Een classificatie op basis van deze deeltjesgrootte kan nog steeds worden overwogen wanneer dit wordt aangegeven door de CCS of door historische trends. Voor Klasse D in gebruik betekent “niet vooraf bepaald” dat Annex 1 geen vast ingestelde deeltjesgrens voorschrijft. Geschikte grenzen worden door de fabrikant vastgesteld op basis van de proces- en risicobeoordeling.
Hoe GMP-klassen verband houden met ISO-klassen
GMP-klassen en ISO-klassen gebruiken beide de concentratie van deeltjes in de lucht, maar hebben verschillende doeleinden. ISO 14644 1 klassificeert de luchtkwaliteit aan de hand van de concentratie van deeltjes, terwijl EU GMP Annex 1 die controle binnen de bredere context van steriele farmaceutische productie toepast, inclusief microbiologische controle, het dragen van kleding, kwalificatie en operationele procedures.
Bij 0,5 µm komen de grenswaarden in Annex 1 numeriek overeen met bekende concentraties volgens ISO 14644 1. Klasse A en Klasse B bij rust komen numeriek overeen met ISO-klasse 5. Klasse B bij gebruik en Klasse C bij rust komen numeriek overeen met ISO-klasse 7, terwijl Klasse C bij gebruik en Klasse D bij rust numeriek overeenkomen met ISO-klasse 8. Dit zijn nuttige numerieke vergelijkingen, maar ze vormen geen formele wettelijke equivalenten. Het hebben van een ISO-deeltjesklasse alleen betekent niet dat een partij aan de vereisten van een GMP-klasse cleanroom voldoet.
Microbiële controle
Alleen al op basis van de classificatie van de deeltjes kan geen volledige GMP-controle worden aangetoond. In Annex 1 zijn ook grenswaarden voor microbiële contaminatie vastgesteld voor cleanroom kwalificatie, omdat levensvatbare contaminatie door personeel, het aanbrengen van een kleed, het overdragen van materiaal en de werkwijze van de werknemers kan worden beïnvloed, zelfs wanneer de luchtverontreinigingsniveaus binnen de specificatie blijven. Routineel milieubewaking wordt afzonderlijk behandeld in punt 9 van Annex 1 en wordt tijdens de productie voortgezet om te bewijzen dat de gecontroleerde omgeving in een passende staat blijft.
Hoe de cijfers worden gebruikt in de productie
De rol van elke graad wordt duidelijker wanneer deze wordt gekoppeld aan het productieproces.
- In aseptische verwerking vallen onder Grade A activiteiten waarbij steriel product, steriele componenten of kritieke oppervlakken worden blootgesteld. Dit omvat activiteiten zoals aseptische vulling, aseptische samenstelling en mengen, bepaalde aseptische verbindingen na het eindfilter voor sterilisatie, de indeling van onverpakte primaire steriele verpakkingen en het laden van een lyofilisator.
- Klasse B ondersteunt klasse A wanneer een isolator niet wordt gebruikt en kan ook worden gebruikt voor beschermde opslag of verplaatsing van apparatuur en componenten voordat deze Klasse A bereikt.
- Graad C wordt gebruikt voor activiteiten zoals het bereiden van oplossingen die vervolgens gefilterd worden, inclusief het nemen van monsters en het toedienen ervan.
- Klasse D omvat activiteiten zoals het reinigen van apparatuur, het hanteren van gereinigde onderdelen en het monteren van gereinigde onderdelen onder een HEPA-filter, voorafgaand aan de sterilisatie.
- Voor termijnsteriliseerbare producten maakt het proces gebruik van verschillende kwaliteiten omdat een sterilisatiestap na het vullen plaatsvindt. De bereiding van oplossingen en componenten voor de daaropvolgende vervulling vindt over het algemeen plaats in kwaliteitsklasse D, terwijl de vervulling in het algemeen plaatsvindt in kwaliteitsklasse C. Wanneer het product een ongewoon risico op contaminatie inhoudt, kan een hogere kwaliteitsklasse vereist zijn.
De barrièretechnologie heeft ook invloed op de vereiste achtergrond. Annex 1 stelt dat open isolatoren over het algemeen Grade C vereisen, gesloten isolatoren Grade D en RABS voor aseptische verwerking Grade B. Het definitieve ontwerp moet worden ondersteund door de risicobeoordeling en de CCS.
Gevoerd op basis van rang
Personeel is een belangrijke bron van besmetting, dus de kledingvoorschriften worden strenger naarmate het vereiste niveau van milieubescherming toeneemt. In klasse D worden het haar, baarden en snorren bedekt en dragen de medewerkers een algemene beschermingspak met geschikte gedesinfecteerde schoenen of overlaarzen. Klasse C vereist een vergelijkbare dekking van het haar en het gezichtsbeharing, samen met een eenpersoons- of tweedelig broekpak, gerolst bij de polsen en met een hoog nekgedeelte, evenals geschikte gedesinfecteerde schoenen.
Voor Grade B, inclusief toegang of ingrepen in Grade A, zijn steriele cleanroom kledingstukken nodig in combinatie met specifieke onderkleding, steriele hoofdbedekking, een steriele mondkapje, steriele oogbescherming, steriele schoenen en steriele handschoenen. Een tweede paar steriele handschoenen wordt gedragen boven het paar dat tijdens het aankleden wordt gebruikt. Personeel dat in de gebieden van Grade A en B komt, moet ook worden opgeleid in aseptische kledingaanbrenging en gedrag; de naleving van de aseptische kledingaanbrenging wordt ten minste jaarlijks opnieuw geëvalueerd met behulp van visuele en microbiologische beoordeling.
Druk, luchtstroom en luchtklepjes
De vereiste reinheid hangt niet alleen af van de filtratie, maar ook van het beheer van de luchtstroom door de installatie. Annex 1 geeft 10 Pa als richtwaarde voor het drukverschil tussen aangrenzende ruimten met verschillende classificaties. Onder normale omstandigheden worden schonere ruimten met een positieve druk gehouden ten opzichte van achterliggende ruimten met een lagere classificatie, zodat de luchtstroom in de gewenste richting beweegt. In gevallen waar afscheiding noodzakelijk is, kan een andere drukstrategie gerechtvaardigd zijn afhankelijk van het procesrisico.
Voor een eenrichtingsstroom van lucht geeft Annex 1 een richtbereik van 0,36 tot 0,54 m/s in de werkpositie, tenzij een andere waarde wetenschappelijk gerechtvaardigd is in de CCS. Voor het bevestigen van de luchtstroombescherming van kritieke gebieden en het voorkomen van lucht uit een omgeving van een lagere kwaliteit die een schonere zone zou kunnen aantasten, worden luchtstroomvisualisatieonderzoeken uitgevoerd.
Airlocks handhaven deze druk- en reinigingsrelaties terwijl personeel en materiaal tussen de verschillende gebieden bewegen. De ingang- en uitgangsdelen mogen niet tegelijkertijd worden geopend. Airlocks die naar gebieden van klasse A en B leiden, moeten een vergrendelingssysteem gebruiken, terwijl airlocks van klasse C en D minimaal een visueel of akoestisch waarschuwingssysteem moeten hebben. Tijdens rust moet de laatste fase van de airlock dezelfde reinigingsklasse hebben als de ruimte waartoe deze leidt.
Requalificatie
Gebieden van klasse C en D hebben een maximale tussenpoos van twaalf maanden. De hercertificering omvat cleanroom classificatie, eindfiltratie-integriteitstest, meetmethode voor luchtstroomvolume en verificatie van drukverschillen tussen ruimten. Indien relevant wordt ook luchtsnelheidsmeting uitgevoerd, terwijl bij niet-richtstroomgebieden de recuperatietest wordt toegepast. Na relevante wijzigingen of herstelmaatregelen die de cleanroom prestaties kunnen beïnvloeden, is hercertificering ook vereist.
Deze vereisten moeten tijdens het ontwerp in overweging worden genomen, omdat de toegang tot filters, testpoorten en meetpunten direct invloed heeft op de efficiëntie waarmee de cleanroom kan worden getest en onderhouden gedurende de gehele levensduur ervan.
Deze eis heeft een belangrijke consequenties voor het ontwerp. Filters, testopeningen en meetpunten moeten de hele levensduur van het installatiebedrijf toegankelijk blijven. Het overwegen van testen pas na de bouw kan routine-kwalificatie onnodig moeilijk maken, terwijl het vanaf het begin voorbereiden ervoor veel eenvoudiger maakt om de naleving op lange termijn te beheren.
Ontwerpen voor het proces, niet alleen voor het aantal
De belangrijkste les is dat GMP-kwaliteit een gecontroleerd productieomgeving beschrijft, in plaats van een aantal deeltjes op een certificaat. De ruimte moet voldoen aan de vereiste condities voor het proces en de toestand waarin deze bedoeld is om te functioneren.
Dit betekent dat de concentratie van deeltjes, de microbiële controle, de luchtstroom, de drukcascade, het aankleden van de patiënt, de materiaalstroom, het gedrag van de operator en de barrièretechnologie niet als afzonderlijke onderwerpen kunnen worden ontworpen. Ze beïnvloeden elkaar en samen bepalen ze of de vereiste controlestand gedurende de echte productie cleanroom kan worden gehandhaafd. Het behalen van een classificatietest bij rust is belangrijk, maar het is slechts een onderdeel van dat bredere geheel.
Bij ABN Cleanroom Technology, worden deze vereisten vertaald naar het cleanroom ontwerp via de Configure to Order+-aanpak, waarbij vooraf ontworpen en gevalideerde bouwblokken worden gecombineerd met specifieke projectingenieurswerkzaamheden, zodat de faciliteit kan worden afgestemd op het proces en de vereiste kwaliteit.
